Τα Τρίκαλα είναι ο αρχαιότερος οικισμός της Κυλλήνης (Ζήρεια).
Η Κυλλήνη ανήκε στην αρχαιότητα στην Αρκαδία και ήταν το μεγαλύτερο από τα αρκαδικά βουνά.
Στην Κυλλήνη γεννήθηκε και έκανε τα πρώτα του βήματα ο Ερμής, ανατράφηκαν η Ήρα και ο Ηρακλής, εκεί δρούσε ο Πάνας και οι Νύμφες.
Βουνό με μυθολογικούς απόηχους σε τοπικές παραδόσεις με νεράιδες και ξωτικά.
Ο περίφημος Παυσανίας, στο τέλος του βιβλίου του "Αχαϊκά" και μετά την περιγραφή της Πελλήνης, αναφέρεται και στην κώμη Μύσαιον:

"Σ' απόσταση εξήντα περίπου σταδίων από την Πελλήνη βρίσκεται το Μύσαιον, ιερό της Μυσίας Δήμητρας, ιδρυμένο από κάποιον Αργείο Μύσιο, που, κατά τους Αργείους είχε κι αυτός δεχθεί στο σπίτι του τη θεά Δήμητρα.
Μέσα στο Μύσαιο υπάρχει άλσος με ενός είδους δένδρα και άφθονο πηγαίο νερό.
Εδώ τελούν επταήμερη γιορτή προς τιμήν της Δήμητρας.
Κατά την τρίτη μέρα όλοι οι άνδρες ακόμη και οι αρσενικοί σκύλοι, απομακρύνονταν από το ιερό και οι γυναίκες μόνες τους εκτελούσαν τις ιεροπραξίες.
Την άλλη μέρα που έρχονταν οι άνδρες στο ιερό, οι γυναίκες τους πείραζαν και γελούσαν μαζί τους και το ίδιο έκαναν και αυτοί." 
Συνεχίζει "Σε πολύ μικρή απόσταση από το Μύσαιο υπάρχει ιερό του Ασκληπιού ονομαζόμενο Κύρος, όπου προσέρχονται άνθρωποι και γιατρεύονται από το θεό.
Και εδώ υπάρχουν πηγές με άφθονο νερό και κοντά στη μεγαλύτερη πηγή είναι στημένο το άγαλμα του Ασκληπιού".

Το τοπονύμιο Μύσαιον με την πάροδο του χρόνου εξελίχθηκε σε Νύσαιον ή Νύσαικον μέχρι τον περασμένο αιώνα και Νύσακας μέχρι σήμερα.

Το Ασκληπιείο "Κύρος" ήταν από τα αρχαιότερα (5ος π.χ.αι.) και μεγαλύτερα ιερά του Ασκληπιού, μέσα στις εκατοντάδες των Ασκληπιείων της αρχαίας Ελλάδας.
Η λέξη "Κύρος" έχει την έννοια της ισχύος, του δυναμώματος, κάτι σαν τα σημερινά σανατόρια ή αναρρωτήρια.
Αυτού του είδους τα Ασκληπιεία περιελάμβαναν περισσότερα του ενός κτίρια, όπως το ναό, το ιερό, το άβατο, όπου το κατακλιντήριο ή εγκοιμητήριο, ξενώνες, λουτρά, γυμναστήριο.

Οι Πελληνείς απεικόνιζαν σε νομίσματά τους ένα άγαλμα του Ασκληπιού που το πιθανότερο είναι να ήταν αυτό που υπήρχε στο ιερό "Κύρος", ένα σωστό νοσοκομείο της εποχής του με μεγάλη συρροή πιστών. Οι ασθενείς, που μέχρι προ ολίγων ετών κατέφευγαν στο απαράμιλλο ιαματικό κλίμα των Τρικάλων για να βρουν θεραπεία, πιθανόν να μην γνώριζαν ότι ήταν σε αυτό ακριβώς το μέρος που οι πρόγονοί τους χιλιάδες χρόνια πριν επισκέπτονταν για τους ίδιους λόγους.

Κατά τα προπολεμικά χρόνια, τα Τρίκαλα θεωρούνταν προνομιούχο υγιεινό θέρετρο, εξαιτίας του κλίματος και του περιβάλλοντός τους.
Κατά την περίοδο της τουρκοκρατίας, τα Τρίκαλα ήταν οικονομικά και διοικητικά ισχυρή κοινότητα της Αργολιδοκορινθίας και η διοίκηση τουλάχιστον της Κορινθίας, βρισκόταν σε μεγάλο βαθμό στα χέρια των Τρικαλιτών.
Κυρίαρχη οικογένεια των Τρικάλων αλλά και της Κορινθίας, ήταν η οικογένεια Νοταρά. Ο Πανούτσος Νοταράς, "πατριάρχης" της οικογένειας, διετέλεσε μετά την επανάσταση πρόεδρος των Εθνοσυνελεύσεων. Το αρχοντικό της οικογένειας των Νοταραίων, σώζεται σήμερα στα Άνω Τρίκαλα.
Εκτός από την οικογένεια των Νοταραίων, άλλες γνωστές προσωπικότητες από τα Τρίκαλα, είναι οι Άγιοι Γεράσιμος και Μακάριος, καθώς και οι Πατριάρχες Ιεροσολύμων Δοσίθεος και Χρύσανθος.